Según el artículo de Fábregues Gasol F (Clinic Barcelona), publicado en SEF y SEGO y divulgado en #OKILAB
ESTUDIO Y TRATAMIENTO DE LAS
PÉRDIDAS GESTACIONALES RECURRENTES
INTRODUCCIÓN
El aborto de repetición (AR) se considera en el momento actual como una enfermedad diferente a la esterilidad y se define como la pérdida espontánea de dos o más gestaciones.
Aunque la incidencia real del AR no está determinada con exactitud por las diferencias conceptuales y los criterios de inclusión o exclusión empleados, se estima que el problema se presenta entre el 2 % y el 5% de mujeres en edad genésica.
Existen una serie de razones que hacen aconsejable que el estudio diagnóstico se inicie ya a partir de 2 abortos:
a) La posibilidad de tener un nuevo aborto tras 2 abortos previos es de un 25%, muy superior a la esperada por azar (0.3%).
b) El número de abortos previos (junto con la edad materna) constituye el factor predictivo más importante de nuevo aborto.
c) El riesgo de aborto aumenta de forma progresiva con el número de gestaciones previas malogradas.
d) Esperar a iniciar las exploraciones hasta producirse un tercer aborto no aumenta las posibilidades de detectar una causa determinada responsable del problema.
e) Hay que tener en cuenta las connotaciones particulares de cada pareja (edad de la mujer, factores psico-emocionales, historia obstétrica, etc.) que hacen aconsejable el inicio de las exploraciones en un momento dado.
El aborto de repetición (AR) se define como la pérdida espontánea de dos o más gestaciones.
Existen una serie de razones que hacen aconsejable que el estudio diagnóstico se inicie ya a partir de 2 abortos.
FACTORES ETIOLÓGICOS
En la primera entrevista efectuaremos una anamnesis detallada que incluya la paridad, las semanas de embarazo en que se produjeron los abortos o pérdidas fetales, la existencia o no de ecografías durante dichas gestaciones, si se detectó o no latido fetal y si se dispone o no de estudio genético de algún material abortivo. Se aconsejará realizar contracepción químico-mecánica mientras se realiza el estudio.
El objetivo fundamental del estudio es identificar aquellas parejas con una causa subyacente que incremente el riesgo de presentar abortos repetidos, sin embargo, hay que informar a la pareja que solo se podrá llegar al diagnóstico etiológico en un 50 % de los casos.
Es imprescindible la realización de una buena historia clínica.
Solo se podrá llegar al diagnóstico etiológico en un 50 % de los casos.
Anomalías cromosómicas:
El estudio de las anomalías cromosómicas en el producto de la concepción en pacientes con un primer aborto ha demostrado que su incidencia es similar a lo que se ha observado en pacientes con abortos de repetición (50-60%), sin embargo en pacientes de más de 35 años la incidencia de alteraciones cromosómicas es mayor.
En un 3%-5% de parejas con AR se detecta una anomalía cromosómica estructural equilibrada en uno de los progenitores, fundamentalmente translocaciones recíprocas y Robertsonianas. El consejo genético es importante en estas parejas siendo el diagnóstico genético preimplatacional, la biopsia corial y la amniocentesis diferentes opciones para diagnosticar una anomalía genética en la descendencia.
El estudio citogenético del producto de la concepción nos permite descartar una aneuploidia, (causa más frecuente de aborto de primer trimestre), lo cual será de especial interés en aquellas parejas que se han sometido a un tratamiento específico con terapéuticas innovadoras o experimentales y han presentado un nuevo aborto. El estudio genético del material abortivo puede contribuir al diagnóstico de casos con aneuploidias recurrentes (más frecuentes en mujeres >36 años) o bien si el embrión es euploide nos permite sospechar con mayor fundamento una causa materna subyacente aunque no sepamos identificarla.
En un 3%-5% de parejas con AR se detecta una anomalía cromosómica estructural equilibrada en uno de los progenitores.
El estudio citogenético del producto de la concepción nos permite orientar mejor el diagnóstico de estas parejas.
Síndrome antifosfolípido (SAF)
EL SAF es un trastorno autoinmune con la presencia de anticuerpos antifosfolípidos (AAF) contra elementos del propio organismo. Estos anticuerpos interfieren con la coagulación y representa la principal causa tratable de AR. Se trata de una trombofília adquirida y se caracteriza por la presencia de anticuerpos antifosfolípidos circulantes: anticoagulante lúpico, anticuerpos anticardiolipina, y anticuerpos anti-2 glicoproteina-I. Dichos anticuerpos deben ser positivos en dos determinaciones separadas en menos de 12 semanas (Evidencia grado I).
El diagnóstico de SAF primario requiere la presencia de AAF junto con algún otro criterio clínico (Fig 1).
Actualmente existe consenso general tanto en la necesidad de determinar dichos anticuerpos en la paciente con AR como de su tratamiento si son positivos.
Alteraciones anatómicas del útero
No se conoce ni la prevalencia exacta ni las implicaciones reproductivas de las diferentes malformaciones uterinas en la población general. La prevalencia de las anomalías uterinas en las pacientes con AR varia entre el 1,8-37,6% según diferentes estudios. Por otra parte, no existen estudios randomizados que hayan investigado el valor del tratamiento quirúrgico de las malformaciones congénitas, insuficiencia cervical, sinequias, o miomas en pacientes con AR. Es más, al menos dos estudios randomizados no han podido demostrar ningún efecto positivo sobre la mortalidad perinatal, en pacientes sometidas a cerclaje tras diagnóstico ecográfico de insuficiencia cervical durante el embarazo. Por todo ello, el papel etiológico de las anomalías uterinas en el AR aún no está firmemente establecido.
El útero septo/subsepto es la malformación congénita que con más frecuencia se asocia al AR y en series retrospectivas se ha observado que tras el tratamiento mediante la resección histeroscópica del tabique, la posibilidad de tener un hijo vivo es del 70%-85%. El manejo clínico de las sinequias uterinas, los miomas o los pólipos endometriales es controvertido dado que no hay evidencia de que el tratamiento quirúrgico reduzca el riesgo de un nuevo aborto.
La insuficiencia cervical es causa de abortos tardíos y/o partos inmaduros. Su diagnóstico es esencialmente clínico y su manejo en un próximo embarazo se realizará mediante control ecográfico de la longitud y dilatación cervical y aplicación de un cerclaje si se estima necesario.
La histeroscopia, ecografia (especialmente tridimensional) y la sonohisterografia son las pruebas para valorar la cavidad uterina. En caso necesario se puede recurrir a la resonancia nuclear magnética o a la laparoscopia. Se trata, en definitiva, de valorar adecuadamente el contorno uterino tanto interna como externamente. Fuera de la gestación no existen test suficientemente objetivos para el diagnóstico de la insuficiencia cervical. (Evidencia grado II)
El papel etiológico de las anomalías uterinas en el AR aún no está firmemente establecido.
El útero septo/subsepto es la malformación congénita que con más frecuencia se asocia al AR y se ha observado que tras el tratamiento mediante la resección histeroscópica del tabique, la posibilidad de tener un hijo vivo es del 70%-85%.
La histeroscopia, ecografia (en especial la 3D) y la sonohisterografia son las pruebas para valorar la cavidad uterina. Ocasionalmente se puede recurrir a la resonancia nuclear magnética o a la laparoscopia.
Trombofilias congénitas
Existe un interés creciente en la literatura actual acerca del posible papel de las trombofilias hereditarias en la patología del embarazo. Estas incluyen fundamentalmente las mutaciones del factor V Leiden, la mutación G20210A del gen de la protrombina, y la variante termolábil de la metilen-tetrahidrofolato-reductasa (la causa más frecuente de hiperhomocistinemia). Trombofilias menos frecuentes se refieren a la antitrombina III, proteina C y proteina S. Si bien se ha documentado que existe una sólida relación entre la mutación del factor V Leiden y la mutación G20210A del gen de la protrombina con las pérdidas fetales tardías, no se ha demostrado en el caso de los abortos de repetición. Por todo ello no estaría indicado su estudio en el caso de pacientes con AR (Evidencia grado I).
Existe una sólida relación entre la mutación del factor V Leiden y la mutación G20210A del gen de la protrombina con las pérdidas fetales tardías, hecho que no se ha demostrado en el caso de los abortos de repetición. Por ello no estaría indicado su estudio en el caso de pacientes con AR (Evidencia grado I).
Factores endocrinos y metabólicos
Tanto las alteraciones tiroideas como la diabetes mellitus adecuadamente controladas no incrementan el riesgo de aborto y en la mujer con AR, por lo demás sana y asintomática, no se considera necesario el screening rutinario de la función tiroidea o de la glicemia. Aunque parece existir una asociación positiva entre la presencia de anticuerpos antitiroideos y la pérdida gestacional, su determinación de forma universal y eventual tratamiento en la actualidad no se recomienda. Sin embargo, en mujeres con historia previa de abortos o partos pretérmino parece aconsejable valorar el nivel de TSH antes de un nuevo embarazo y tratar con dosis bajas de T4 si el valor de TSH es >2,5 mUI/l. (Evidencia grado II).
Ni la hipersecreción de LH en fase folicular ni la hiperprolactinemia se aceptan en el momento actual como factores etiológicos a descartar en la paciente con A.R.
La obesidad en si misma más que los ovarios poliquísticos, la hiperandrogenemia o la resistencia a la insulina, parece ser el factor asociado a un incremento del aborto espontáneo o AR tanto en embarazos naturales como tras reproducción asistida. La pérdida de peso mejora el pronóstico reproductivo en las pacientes obesas y debe considerarse el tratamiento de primera línea.
En mujeres con historia previa de abortos o partos pretérmino parece aconsejable valorar el nivel de TSH antes de un nuevo embarazo y tratar con dosis bajas de T4 si el valor de TSH es >2,5 mUI/l. (Evidencia grado II).
La pérdida de peso mejora el pronóstico reproductivo en las pacientes obesas y debe considerarse el tratamiento de primera línea.
Agentes infecciosos
No hay datos sólidos en la actualidad que justifiquen la realización de cultivos endometriales ni tratamientos antibióticos empíricos en pacientes con AR (Evidencia grado IV).
Factor masculino
No existe indicación para el estudio de fragmentación del DNA seminal, microdelecciones del cromosoma Y u oxidación del DNA seminal en el diagnóstico etiológico del AR (Evidencia grado II).
La práctica del seminograma está indicada sólo en parejas con AR que posteriormente tienen dificultades en conseguir una nueva gestación.
Factores inmunológicos
Una vez descartadas las causas genéticas, anatómicas, endocrinas y autoinmunes, nos hallamos en aproximadamente un 50% de los casos ante un aborto repetido de supuesta causa desconocida. Para muchos autores estos abortos se deberían a alteraciones del equilibrio inmunológico que debe producirse normalmente en el embarazo.
Mientras que los aspectos autoinmunes del AR en forma del SAF obstétrico han constituido un importante avance en el estudio y tratamiento del problema a lo largo de las dos últimas décadas, poco se ha adelantado desde el punto de vista clínico-práctico en relación a los aspectos aloinmunes del AR.
Desde el punto de vista inmunobiológico la gestación supone el mantenimiento durante nueve meses de una situación difícilmente explicable ya que: 1) el huevo o cigoto presenta una dotación genética que procede al 50% de cada progenitor; 2) lo anterior significa la existencia de una disparidad entre madre y feto en cuanto a los antígenos de histocompatibilidad (HLA) responsables del rechazo del injerto y por tanto el feto es como un verdadero aloinjerto en el útero materno; 3) durante el embarazo no existe ni depresión del sistema inmune materno ni tolerancia inmunológica frente a los antígenos fetales, las dos únicas posibilidades de paliar la respuesta del huésped frente al injerto.
Desconocemos cuál es el mecanismo exacto que impide el rechazo del aloinjerto fetal por el organismo materno, pero en el momento actual se acepta que en el embarazo normal la implantación del blastocisto debe desencadenar una respuesta inmunológica en el organismo materno que, especialmente a nivel del entorno uterino, viene dominada por la existencia de elementos protectores y/o favorecedores (implicando factores de crecimiento, citoquinas, variaciones en el equilibrio de subpoblaciones linfocitarias tales como las “T helper” tipos 1 y 2, etc.) del crecimiento y desarrollo del feto. El fracaso en el desarrollo de esta respuesta inmune protectora materna podría conducir al aborto, e incluso al aborto de repetición. Sin embargo, si bien hay que aceptar que es necesario el desarrollo de un correcto equilibrio inmunológico entre la madre y el concepto al inicio del embarazo, desconocemos la manera exacta de definir y por tanto de identificar/diagnosticar y/o tratar a las mujeres con patología de la gestación debido a esto.
Es lógico por ello que, de acuerdo con una reciente revisión Cochrane, ni la inmunización de la mujer con leucocitos paternos ni la administración de inmunoglobulinas intravenosas hayan podido demostrar efecto beneficioso alguno en el tratamiento del AR de causa desconocida y de origen supuestamente inmunológico . Es importante, además, tener en cuenta que los efectos secundarios del tratamiento pueden ser considerables, pudiendo incluso empeorar los resultados de la gestación. De acuerdo con ello, la inmunoterapia del AR se considera hoy por hoy tan sólo como una posibilidad a nivel experimental pero no como una terapéutica a considerar en la práctica clínica diaria (Evidencia grado I).
Es importante enfatizar en las parejas con aborto de repetición de causa desconocida que la posibilidad de tener un embarazo a término sigue siendo superior al 50-60% en función de la edad materna y los abortos previos.
La inmunoterapia del AR de causa desconocida y de origen supuestamente inmunológico se considera, hoy por hoy, tan sólo como una posibilidad a nivel experimental pero no como una terapéutica a considerar en la práctica clínica diaria (Evidencia grado I).
PRUEBAS BÁSICAS EN EL DIAGNOSTICO DE LOS AR
A) Cariotipo de la pareja.
B) Anticuerpos antifosfolípidos: el diagnóstico del síndrome antifosfolipídico requiere la positividad de la prueba en dos determinaciones separadas al menos por 12 semanas y a títulos elevados en el caso de los ACA IgG y/o IgM (>40) y de los anticuerpos anti–2 glicoproteina-I IgG y/o IgM (> percentil 90).
C) Estudio de la cavidad uterina mediante histerosalpingografía, histeroscopia, ecografía 3-D o RNM.
D) Estudio de la función tiroidea mediante la determinación de los niveles de TSH.
E) El estudio de las trombofilias congénitas estaría indicado en los abortos de segundo trimestre.
MANEJO TERAPEUTICO
En el momento actual no existe evidencia suficiente que indique que el DGP aumente la tasa de recién nacidos vivos en parejas con AR portadoras de una anomalía cromosómica estructural (Evidencia grado II).
El uso de nuevas técnicas de SGP como la array-comparative genomic hybridization (a-CGH) que permite la evaluación de todos los cromosomas no ha demostrado una mejora en las tasas de recién nacido vivo en parejas con AR de causa inexplicada (Evidencia grado II).
En pacientes con AR y síndrome antifosfolípidico está indicado el tratamiento con aspirina y heparina (Evidencia grado I).
No existe evidencia suficiente en cuanto a la resección del septo uterino en pacientes con AR y la reducción del riesgo de aborto (Evidencia grado II).
Sin embargo las recomendaciones de los diferentes grupos de expertos lo aconsejan (Evidencia grado V).
El tratamiento de los trastornos tiroideos (hiper o hipotiroidismos clínicos) permite reducir el riesgo de aborto (Evidencia grado II). En casos de la presencia de niveles de TSH > 2.5 mU/L el tratamiento con hormona tiroidea disminuye el riesgo de aborto (Evidencia III). El tratamiento no estaría indicado en los casos con presencia de anticuerpos antitiroideos y una función tiroidea normal (Evidencia grado III).
La metformina no está recomendada en pacientes con AR (Evidencia grado III).
La administración de progesterona en pacientes con tres o mas abortos de causa inexplicada podría ser eficaz. (Evidencia grado III).
El tratamiento con inmunoterapia activa o pasiva no mejora la tasa de recién nacidos vivos (Evidencia grado I).
Las medidas de apoyo (tender loving care) en pacientes con AR de causa desconocida permite mejorar su pronóstico reproductivo (Evidencia grado II).
La modificación del estilo de vida, evitando tabaco, alcohol y stress deben aconsejarse para mejorar el pronóstico reproductivo (Evidencia grado III).
En caso de que vuelva a diagnosticarse una gestación no evolutiva, es aconsejable programar una biopsia corial tras el diagnóstico, para conseguir una muestra de tejido ovular apropiada para el cultivo y estudio in vitro (viable y no contaminada). Un resultado de aneuploidía nos proporciona información sobre la causa de dicho aborto y nos permite orientar adecuadamente a la pareja.
Las Guías de Práctica Clínica de la SEF y de la SEGO pretenden contribuir al buen quehacer profesional de todos los ginecólogos, especialmente de los más alejados de los grandes hospitales y clínicas universitarias. Presentan métodos y técnicas de atención clínica aceptadas, contrastadas y utilizadas por especialistas en cada tema. Estas guías no deben interpretarse de forma rígida ni excluyente, sino que deben servir para la atención individualizada a las pacientes. No agotan todas las posibilidades, ni pretenden sustituir a los protocolos ya existentes en los Departamentos y Servicios Hospitalarios.
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